РОЛЬ СУКЦИНАТА В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Центральным звеном энергетического метаболизма клетки выступают субстраты и ферменты цикла Кребса, а также электрон-транспортной цепи митохондрий. Метаболиты цикла Кребса присутствуют также в кровотоке и выполняют важные функции, находясь за пределами цикла. Цель настоящего обзора заключается в установлении новых представлений о механизмах действия сукцината при стрессовых ситуациях с учетом механизма субстратного фосфорилирования. Для изучения научных достижений в области энергетического метаболизма использовались такие методы как системно-структурный и сравнительный. Использование обозначенных методов позволило представить авторскую схему, отображающую общие закономерности метаболических изменений сукцината при гипоксии, воспалении и опухолевом росте.
На основе имеющихся литературных данных представлены молекулярные механизмы действия сукцината, ассоциированные с развитием патологических состояний. Рассмотрены особенности действия фермента сукцинатдегидрогеназы. Установлено, что энергозависимые процессы доминируют в поддержании функциональных систем организма. Выявлены потенциальные молекулярные маркеры, отражающие реальную ценность в отслеживании динамики патологического процесса.
Сформулирован вывод о необходимости дальнейшего изучения роли сукцината в энергетическом гомеостазе клетки как для фундаментальной науки, так и для клинической медицины.

1. Martı́nez-Reyes I., Chandel N. Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nat Commun. 2020. 11 (1): 102. doi:10.1038/s41467-019-13668-3.

2. Arnold P.K., Finley L.W.S. Regulation and function of the mammalian tricarboxylic acid cycle. J Biol Chem. 2023. 299 (2). 102838. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102838.

3. Liu X., Zhao G., Sun S., et al. Biosynthetic Pathway and Metabolic Engineering of Succinic Acid. Front. Bioeng. Biotechnol. 2022. 10. doi: https://doi.org/10.3389/fbioe.2022.843887.

4. Zhang W., Lang R. Succinate metabolism: a promising therapeutic target for inflammation, ischemia/reperfusion injury and cancer. Front Cell Dev Biol. 2023. 11:1266973. doi: 10.3389/fcell.2023.1266973.

5. Ahmed A., Iaconisi G.N., Molfetta D. Di, Coppola A.C., Singh A., Bibi A., Capobianco L., Palmieri L., Dolce V., Fiermonte G. Jnt. J. Mol. Shi. 2025. 26 (1). 92. https://doi.org/10.3390/ijms26010092.

6. Atallah R., Olschewski A., Heinemann A. Succinate at the crossroad of metabolism and angiogenesis: Roles of SDH, HIF1alpha and SUCNR1. Biomedicines. 2022. 10:3089. doi:10.3390/biomedicines10123089.

7. Shichkova P., Coggan J.S., Keller D. Brain Metabolism in Health and Neurodegeneration: The Interplay Among Neurons and Astrocytes. Cells. 2024. 13 (20). 1714. https://doi.org/10.3390/cells13201714.

8. Krzak G., Willis C.M., Smith J.A., Pluchino S., Peruzzoti-Jarmetti L. Succinate receptor 1: an emerging regulator of myeloid cell function in inflammation. Trends Immunol. 2021. 42 (1). 45–58. doi: 10.1016/j.it.2020.11.004.

9. Guo Y., Cho S.W., Saxena D., Li X. Multifaceted Actions of Succinate as a Signaling Transmitter Vary with Its Cellular Locations. Endocrinol Metab. 2020. 35 (1). 36–43. doi: 10.3803/EnM.2020.35.1.36.

10. Eastin T.M., Dye J.A., Pillai P., et al. Delayed revascularization in acute ischemic stroke patients. Front. Pharmacol. 2023. 14. https://doi.org/10.3389/fphar.2023.1124263.

11. Эльбекьян К.С., Маркарова Е.В., Унанян Л.С., и соавт. Сукцинатдегидрогеназа как новая мишень для связывания мелатонина в комплексном лечении сахарного диабета // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2022. Т. 26. № 3. С. 221–231. doi:10.22363/2313-0245-2022-26-3-221-231.

12. Шодиев Д.Р., Звягина В.И., Рябова М.Н., Марсянова Ю.А. Сукцинат-рецепторная система костно-хрящевой ткани у пациентов с метаболическим фенотипом остеоартрита. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2024. 27 (4). 42−49. https://doi.org10.29296/25877313-2024-04-06.

13. Cao K., Xu J., Cao W., et al. Assembly of mitochondrial succinate dehydrogenase in human health and disease. Free Radic Biol Med. 2023. 207. 247–259. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.07.023.

14. Esteban-Amo M.J., Jimenez-Cuadrado P., Serrano-Lorenzo P. Succinate Dehydrogenase and Human Disease: Novel Insights into a Well-Known Enzyme. Biomedicines. 2024. 12 (9). 2050. doi: 10.3390/biomedicines12092050.

15. Wang Q., Li M., Zhou Y., Zhou Y., Yan J. Succinate dehydrogenase complex subunit C: Role in cellular physiology and disease. Exp Biol Med. 2023. 248 (3). 263–270. doi: 10.1177/15353702221147567.

16. Moosavi B., Berry E.A., Zhu X.L., Yang W.-C., Yang G.-Fu The assembly of succinate dehydrogenase: a key enzyme in bioenergetics. Cell Mol Life Sci. 2019. 76 (20). 4023–4042. doi: 10.1007/s00018-019-03200-7.

17. Benit P., Goncalves J., Knoury R.El., et al. Succinate Dehydrogenase, Succinate, and Superoxides: A Genetic, Epigenetic, Metabolic, Environmental Explosive Crossroad. Biomedicine. 2022. 10 (8). 1788. doi.org/10.3390/biomedicines10081788.

18. Hou X., Chen Y., Li X., et al. Protein succinylation: regulating metabolism and beyond. Front Nutr. 2024. 11. 1336057. doi: 10.3389/fnut.2024.1336057.

19. Mu R., Ma Z., Lu C., et al. Role of succinylation modification in thyroid cancer and breast cancer. Am J Cancer Res. 2021. 11 (10) : 4683–4699.

20. Yang Y., Tapias V., Acosta D., et al. Altered succinylation of mitochondrial proteins, APP and tau in Alzheimer's disease. Nat Commun. 2022. 13 : 159. doi: 10.1038/s41467-021-27572-2.

21. Huang L.Y., Ma J.-Y., Song J.-X., et al. Ischemic accumulation of succinate induces Cdc42 succinylation and inhibits neural stem cell proliferation after cerebral ischemia/reperfusion. Neural Regen Res. 2022. 18 (5). 1040–1045. doi: 10.4103/1673-5374.355821.

22. Zhang J., Han Zi-Q., Wang Y., He Q.-Yu Alteration of mitochondrial protein succinylation against cellular oxidative stress in cancer. Mil Med Res. 2022. 9:6. doi: 10.1186/s40779-022-00367-2.

23. Wu Q.J., Zhang T.N., Chen H.H., et al. Zheng G. The sirtuin family in health and disease. Curr. Opin. Chem. Biol. 2019. 51. 18–29. doi:10.1016/j.cbpa.2019.01.023.

24. Yang Y., Tapias V., Acosta D., et al. Altered succinylation of mitochondrial proteins, APP and tau in Alzheimer's disease. Nat. Commun. 2022. 13. 159. doi: 10.1038/s41467-021-27572-2.

25. Kosciuk T., Wang M., Hong J.Y., Lin H. Updates on the epigenetic roles of sirtuins. Curr. Opin. Chem. Biol. 2019. 5. 18–29. doi:10.1016/j.cbpa.2019.01.023.

26. Chen C., Zhou M., Ge Y., Wang X. SIRT1 and aging related signaling pathways. Mech. Ageing Dev. 2020. 187. doi: 10.1016/j.mad.2020.11.

27. Pande S., Raisuddin S. Molecular and cellular regulatory roles of sirtuin protein. Signal Transduct. Target. Ther. 2022. 7. 402. doi: 10.1038/s41392-022-01257-8.

28. Yang L., Ma X., He Y., et al. Sirtuin 5: a review of structure, known inhibitors and clues for developing new inhibitors. Sci. China Life Sci. 2017. 60 (3). 249–256. doi:10.1007/s11427-016-0060-7.

29. Ke Z., Shen K., Wang Li, et al. Emerging roles of mitochondrial sirtuin SIRT5 in succinylation modification and cancer development. Front. Immunol. 2025. 16. doi.org/10.3389/fimmu.2025.1531246.

30. Marquez J., Flores J., Kim, et al. Rescue of TCA Cycle Dysfunction for Cancer Therapy. J Clin Med. 2019. 8 (12). 2161. doi: 10.3390/jcm8122161.

31. Chen P.-S., Chiu W.-T., Hsu P.-L., et al. Pathophysiological implications of hypoxia in human diseases. J Biomed Sci. 2020. 27: 63: doi: 10.1186/s12929-020-00658-7.

32. Laird M., Ku J.C., Raiten J., et al. Mitochondrial metabolism regulation and epigenetics in hypoxia. Frontiers in Physiology. 2024. 15. https://doi.org/10.3389/fphys.2024.1393232.

33. Zong Y., Liao P., Chen L., et al. Mitochondrial dysfunction: mechanism and advances in therapy. Signal Transduction and targeted therapy. 2024. 9. 124. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01839-8.

34. Huang H., Li G., He Y., et al. Cellular succinate metabolism and signaling in inflammation: implications for therapeutic intervention. Front. Immunol. 2024. 15. 1–13. doi: 10.3389/fimmu.2024.1404441.

35. Dambrova M., Zuurbier C.J., Borutaite V., Liepinsh E., Makrecka-Kuka M. 2021. Energy substrate metabolism and mitochondrial oxidative stress in cardiac ischemia/reperfusion injury. Free Radic. Biol. Med. 2021. 165. 24–37. 10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.036.

36. Eniafe J., Jiang S. The functional roles of TCA cycle metabolites in cancer. Oncogene. 2021. 40 (19). 3351–3363. doi: 10.1038/s41388-020-01639-8.

37. Kim H.-J., Kim H., Lee J.-H., Hwangbo C. Toll-like receptor 4 (TLR4): new insight immune and aging. Immun. Ageing. 2023. 20 (67). doi: 10.1186/s12979-023-00383-3.

38. Huang X., Zhao L., Peng R. Hypoxia-inducible factor 1 and mitochondria: an intimate connection. Biomolecules. 13 (1). 50. doi:10.3390/biom13010050.