Хроническая надпочечниковая недостаточность: генетические аспекты заболевания

В обзорной статье представлена современная информация о патогенетических и генетических особенностях первичной надпочечниковой недостаточности (1-НН) на основе анализа имеющихся научных статей, индексируемых в базах данных PubMed и Web of Science. Целью статьи является рассмотрение иммунологических и молекулярно-генетических механизмов развития 1-НН различного генеза. Разнообразие этиологических причин недостаточности коры надпочечников ставит перед медицинским сообществом необходимость расширения знаний о доказанных мутациях генов, приводящих к снижению функции надпочечников, сочетающегося с поражением различных органов и систем. В обзоре представлены новейшие данные первого полногеномного ассоциативного исследования (genome-wide association study, GWAS) 1-НН аутоиммунного генеза. Исследование показало ассоциации аутоиммунной 1-НН с вариантами локусов риска: PTPN22, CTLA4, LPP, BACH2, SH2B3, SIGLEC5, UBASH3A и гена AIRE. Были идентифицированы четыре ранее неизвестных локуса: LPP, SH2B3, SIGLEC5 и UBASH3A. 1-НН может являться составной частью аутоиммунных полигландулярных синдромов 1 и 2 типа с мутацией в гене AIRE. Несмотря на достигнутые успехи современной науки, к настоящему времени необходимо внедрение в клиническую практику современных методов генетических исследований, позволяющих установить диагноз 1-НН, уточнить ее патогенетические механизмы, индивидуализировать лечение.

1. Mason A.S., Meade T.W., Lee J.A., Morris J.N. Epidemiological and clinical picture of Addison's disease. Lancet. 1968. 2(7571). 744-747. doi: 10.1016/s0140-6736(68)90948-3.

2. Lovås K., Husebye E.S. High prevalence and increasing incidence of Addison's disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf). 2002. 56(6). 787-791. doi: 10.1046/j.1365-2265.2002.t01-1-01552.x.

3. Erichsen M.M., Lovås K., Skinningsrud B. et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94(12). 4882-4890. doi: 10.1210/jc.2009-1368.

4. Olafsson A.S., Sigurjonsdottir H.A. Increasing prevalence of addison disease: results from a nationwide study. Endocr Pract. 2016. 22(1). 30-35. doi: 10.4158/EP15754.or.

5. Bleicken B., Hahner S., Ventz M., Quinkler M. Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci. 2010. 339(6). 525-531. doi: 10.1097/MAJ.0b013e3181db6b7a.

6. Guran T., Buonocore F., Saka N. et al. Rare causes of primary adrenal insufficiency: genetic and clinical characterization of a large nationwide cohort. J Clin Endocrinol Metab. 2016. 101(1). 284-292. doi: 10.1210/jc.2015-3250.

7. Heshmatzad K., Mahdieh N., Rabban A., Didban A., Rabbani B. The genetic perspective of familial glucocorticoid deficiency: in silico analysis of two novel variants. International journal of endocrinology. 2020. 2020:2190508. doi: 10.1155/2020/2190508.

8. Novoselova T.V., Chan L.F., Clark A.J.L. Pathophysiology of melanocortin receptors and their accessory proteins. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2018. 32(2). 3–106. doi: 10.1016/j.beem.2018.02.002.

9. Flokas M.E., Tomani M., Agdere L., Brown B. Triple A syndrome (Allgrove syndrome): improving outcomes with a multidisciplinary approach. Pediatric health, medicine and therapeutics. 2019. 10. 99-106. doi: 10.2147/PHMT.S173081.

10. Jayant S.S., Gupta R., Agrawal K., Das L., Dutta P., Bhansali A. Triple A (Allgrove) syndrome due to AAAS gene mutation with a rare association of amyotrophy. Hormones (Athens). 2020. 22. doi: 10.1007/s42000-020-00217-7.

11. Prasad R., Hadjidemetriou I., Maharaj A. et al. Sphingosine -1- phosphate lyase mutations cause primary adrenal insufficiency and steroid resistant nephrotic syndrome. J Clin Invest. 2017. 127(3). 942-953. doi: 10.1172/JCI90171.

12. Lovric S., Saba J.D., Hildebrandt F. et al. Mutations in sphingosine-1-phosphate lyase cause nephrosis with ichthyosis and adrenal insufficiency. J Clin Invest. 2017. 127(3). 912-928. doi: 10.1172/JCI89626.

13. Ito M., Achermann J.C., Jameson J.L. A naturally occurring steroidogenie factor-1 mutation exhibits differential binding and activation of target genes. J Biol Chem. 2000. 275(41). 31708- 31714. doi: 10.1074/jbc.M002892200.

14. Domenice S., Zamboni Machado A., Moraes Ferreira F. et al. Wide spectrum of NR5A1 related phenotypes in 46, XY and 46, XX individuals. Birth Defects Res C Embryo Today. 2016. 108(4). 309-320. doi: 10.1002/bdrc.21145.

15. Suntharalingham J.P., Ishida M., Buonocore F., Del Valle I., Solanky N., Demetriou et al. Analysis of CDKN1C in fetal growth restriction and pregnancy loss. F1000Res. 2019. 8. 90. doi: 10.12688/f1000research.15016.2.

16. Chien Y., Rosal K., Chung B.C. Function of CYP11A1 in the mitochondria. Review Mol Cell Endocrinol. 2017. 441. 55-61. doi: 10.1016/j.mce.2016.10.030.

17. Maharaj A., Buonocore F., Meimaridou E. et al. Predicted benign and synonymous variants in CYP11A1 cause primary adrenal insufficiency through missplicing. J Endocr Soc. 2018. 3(1). 201-221. doi: 10.1210/js.2018-00130.

18. Addison T. On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules. Br Foreign Med Chir Rev. 1856. 404-413.

19. Saverino S., Falorni A. Autoimmune Addison's disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020. 34(1). 101379. doi: 10.1016/j.beem.2020.101379.

20. Betterle C., Scarpa R., Garelli S., Morlin L., Lazzarotto F., Presotto F. et.al. Addison's disease: a survey on 633 patients in Padova. Eur J Endocrinol. 2013. 169(6). 773-784. doi: 10.1530/EJE-13-0528.

21. Hellesen A., Bratland E. The potential role for infections in the pathogenesis of autoimmune Addison's disease. Clin Exp Immunol. 2019. 195(1). 52-63. doi: 10.1111/cei.13207.

22. Hellesen A., Bratland E., Husebye E.S. Autoimmune Addison's disease - an update on pathogenesis. Ann Endocrinol. (Paris). 2018. 79(3). 157-163. doi: 10.1016/j.ando.2018.03.008.

23. Kahaly G.J, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. Journal of endocrinological investigation. 2018. 41(1). 91-98. doi: 10.1007/s40618-017-0740-9.

24. Meyer G., Neumann K., Badenhoop K., Linder R. Increasing prevalence of Addison's disease in German females: health insurance data 2008-2012. Eur J Endocrinol. 2014. 170(3). 367-373. doi: 10.1530/EJE-13-0756.

25. Husebye E.S., Anderson M.S., Kämpe O. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2018. 378(12). 1132-1141. doi: 10.1056/NEJMra1713301.

26. Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. Autoimmune polyendocrine syndromes. N Engl J Med. 2004. 350(20). 2068-2079. doi: 10.1056/NEJMra030158.

27. Sollid L.M., Markussen G., Ek J., Gjerde H., Vartdal F., Thorsby, E. Evidence for a primary association of celiac disease to a particular HLA-DQ alpha/beta heterodimer. J Exp Med. 1989. 169(1). 345-350. doi: 10.1084/jem.169.1.345.

28. Ueda H., Howson J.M. Esposito L., Heward J., Snook H., Chamberlain G. et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature. 2003. 423(6939). 506-511. doi: 10.1038/nature01621.

29. Pham-Dobor G., Hanák L., Hegyi P., Márta K., Párniczky A., Gergics M. et al. Prevalence of other autoimmune diseases in polyglandular autoimmune syndromes type II and III. Journal of endocrinological investigation. 2020. 43(9). 1-9. doi: 10.1007/s40618-020-01229-1.

30. Hansen M.P., Matheis N., Kahaly G.J. Type 1 diabetes and polyglandular autoimmune syndrome: a review. World J Diabetes. 2015. 6(1). 67-79. doi: 10.4239/wjd.v6.i1.67.

31. Kraus A.U., Penna-Martinez M., Shoghi F., Seidl C., Meyer G., Badenhoop K. HLA-dqb1 position 57 defines susceptibility to isolated and polyglandular autoimmunity in adults: interaction with gender. J Clin Endocrinol Metab. 2019. 104(6). 1907-1916. doi: 10.1210/jc.2018-01621.

32. Betterle C., Presotto F., Furmaniak J. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Endocrinol Invest. 2019. 42(12). 1407-1433. doi: 10.1007/s40618-019-01079-6.

33. Røyrvik E.C, Husebye E.S. The genetics of autoimmune Addison disease: past, present and future. Nat Rev Endocrinol. 2022. 18(7). 399-412. doi: 10.1038/s41574-022-00653-y.

34. Falorni A., Brozzetti A., Perniola R. From genetic predisposition to molecular mechanisms of autoimmune primary adrenal insufficiency. Front Horm Res. 2016. 46. 115-132. doi: 10.1159/000443871.

35. Skov J., Höijer J., Magnusson P.K.E., Ludvigsson J.F., Kämpe O., Bensing S. Heritability of Addison's disease and prevalence of associated autoimmunity in a cohort of 112 100 Swedish twins. Endocrine. 2017. 58(3). 521-527. doi: 10.1007/s12020-017-1441-z.

36. Eriksson D., Røyrvik E.C., Aranda-Guillén M., Berger A.H., Landegre N., Artaza H. et al. GWAS for autoimmune Addison’s disease identifies multiple risk loci and highlights AIRE in disease susceptibility. Nat Commun. 2021. 12(1). 959. doi: 10.1038/s41467-021-21015-8.

37. Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med. 1996. 335 (16). 1206-1212. doi: 10.1056/NEJM199610173351607.

38. Husebye E.S., Pearce S.H., Krone N.P., Kämpe O. Adrenal Insufficiency. Lancet. 2021. 397(10274). 613-629. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00136-7.

39. Engelen M., Kemp S., de Visser M., van Geel B.M., Wanders R.J.A., Aubourg P. et al. X-Linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis. 2012. 7.51. doi: 10.1186/1750-1172-7-51.

40. Betterle C., Presotto F., Furmaniak J. Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. Journal of endocrinological investigation. 2019. 42(12). 1407-1433. doi: 10.1007/s40618-019-01079-6.