КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ КАК МОДУЛЯТОРЫ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ ВЫЖИВАНИЯ НЕЙРОНОВ: ОБЗОР СОВРЕМЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Метаболизм клеток головного мозга характеризуется многочисленными клеточными и молекулярными механизмами. Воздействие повреждающих факторов на клетки головного мозга приводит к дисфункции митохондрий, накоплению активных форм кислорода и развитию окислительного стресса. Нейропротекция это совокупность механизмов направленных на защиту клеток центральной нервной системы. Эндогенные кардиотонические стероиды - уабаин и маринобуфагенин - обеспечивают замедление окислительных, биохимических и молекулярных сигнальных каскадов в нейронах головного мозга при воздействии на них стрессовых факторов. Цель настоящего обзора заключается в установлении новых представлений о механизмах действия кардиотонических стероидов на нейроны в физиологических и патофизиологических условиях.

Для изучения научных достижений в области взаимодействий Na⁺/K⁺-АТФазы и кардиотонических стероидов использовались такие методы как системно-структурный и сравнительный. Использование этих методов позволило представить авторскую схему, отображающую общие закономерности метаболических изменений Na⁺/K⁺-АТФазы при патологиях ЦНС.

На основе проанализированных литературных данных представлены молекулярные механизмы действия кардиотонических стероидов в физиологических и патологических условиях. Рассмотрены эндогенные и экзогенные представители класса кардиотонических стероидных метаболитов. Установлено, что действие этих гормоно-подобных соединений напрямую связано с Na⁺/K⁺-АТФазой, цитоплазматическими и мембранными белками. Выявлены потенциальные молекулярные формы кардиотонических стероидов, коррелирующие с развитием некоторых патофизиологических процессов в центральной нервной системе.

Сформулирован вывод о необходимости дальнейшего изучения механизма действия кардиотонических стероидных метаболитов как для фундаментальной нейробиологии, так и для клинической медицины.

1. Lietzau G. Neurobiology Research on Neurodegenerative Disorders. Brain Sci. 2024. 14(11). 1121. https://doi.org/10.3390/brainsci14111121

2. Sanghai N., Tranmer G.K. Biochemical and Molecular Pathways in Neurodegenerative Diseases: An Integrated View. Cells. 2023. 20(12). 2318. doi: 10.3390/cells12182318

3. Simons M, Levin J, Dichgans M. Tipping points in neurodegeneration. Neuron. 2023. 111(19). 2954-68.

4. Abdullaev I., Gayibov U., Omonturdiev S., Fotima S., Gaibova S., Aripov T. Molecular pathways in cardiovascular disease under hypoxia: Mechanisms, biomarkers, and therapeutic targets. Journal of Biomedical Research. 2025. 39(3). 254-269. DOI: 10.7555/JBR.38.20240387

5. Rehman M.U., Wali A.F., Ahmad A., Shakeel S., Rassol S., Ali R., Rashid S.M., Madkhali H., Ganaie M.A., Khan R. Neuroprotective Strategies for Neurological Disorders by Natural Products: An update. Curr Neuropharmacol. 2029. 17(3). 247-267. doi: 10.2174/1570159X16666180911124605

6. Levin L.A., Patrick C., Choudry N.B., Goldberg J.L. Neuroprotection in neurodegenerations of the brain and eye: Lessons from the past and directions for the future. Front. Neurol. 2022. doi.org/10.3389/fneur.2022.964197

7. Pekdemir B., Raposo A., Saraiva A., Lima M. J., Alsharari Z. D., BinMowyna M. N., Karav S. Mechanisms and Potential Benefits of Neuroprotective Agents in Neurological Health. 2024. 16(24). 4368. doi: 10.3390/nu16244368

8. Gao Y., Xu Y., Bai F., Puri R. Factors that influence the Na+/K+-ATPase signaling and function. Fronties in Pharmacology. 2025. 16. doi:10.3389/fphar.2025.1639859

9. Лопина О.Д., Букач О.В., Сидоренко С.В., Климанова Е.А. Na,K-ATP-аза как полифункциональный белок. Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии. 2022. Т. 39. №4. 271-282.

10. Hajnajafi K., Iqbal M.A. Mass-spectrometry based metabolomics: an overview of workflows, strategies, data analysis and applications. Proteome Sci. 2025. 23(5). doi: 10.1186/s12953-025-00241-8

11. Holbrook J., Kemper G., Hummon A.B. Quantitative mass spectrometry imaging: therapeutics & biomolecules. Chem. Commun. 2024. 60. 2137-2151 DOI: 10.1039/D3CC05988J

12. Markina A.A., Kazanskaya R.B., Timoshina J.A., Zavialov V.A., Abaimov D.A., Volnova A.B., Fedorova T.N., Gainetdinov R.R., Lopachev A.V. Na+, K+-ATPase and Cardiotonic Steroids in Models of Dopaminergic System Pathologies. Biomedicines. 2023. 11. 1820. doi.org/10.3390/biomedicines11071820

13. Contreras R.G., Torres-Carrillo A., Flores-Maldonado C., Shoshani L., Ponce A. Na(+)/K(+)-ATPase: More than an Electrogenic Pump. Int. J. Mol. Sci. 2024. 25. 6122. doi: 10.3390/ijms25116122.

14. Seredenin S.B., Gudasheva T., Vakhitova Y. Molecular Mechanisms and Pharmacological Targeting of Neuroprotection. Molecular Neurology. 2022. 1290-1298

15. Reddy D., Kumavath R., Barh D., Azevedo V., Ghosh P. Anticancer and Antiviral Properties of Cardiac Glycosides: A Review to Explore the Mechanism of Actions. Molecules. 2020. 25(16). 3596. doi: 10.3390/molecules25163596.

16. Wan Y., Liu J, Mai Y., Hong Y., Jia Z., Tian G., Liu Y., Lian H., Liu J. Current advances and future trends of hormesis in disease. Npj Aging. 2024. 10(26). https://doi.org/10.1038/s41514-024-00155-3

17. Nitti M., Marengo B., Furfaro A.L., Pronzato M.A., Marinali U.M., Domenicotti C., Traverso N. Hormesis and Oxidative Distress: Pathophysiology of Reactive Oxygen Species and the Open Question of Antioxidant Modulation and Supplementation. Antioxidant (Basel). 2022. 11(8). 1613. doi: 10.3390/antiox11081613

18. Wang D., Liu J., Zhu Q., Wei X, Zhang X, Chen Q, Zhao Y, Tang H, Xu W. Ouabain Ameliorates Alzheimer's Disease-Associated Neuropathology and Cognitive Impairment in FAD4T Mice. Nutrients. 2024. 20. 16(20). 3558. doi: 10.3390/nu16203558.

19. Ren J., Gao X., Guo X., Wang N., Wang X. Research Progress in Pharmacological Activities and Applications of Cardiotonic Steroids. Front Pharmacol. 2022. 13. 902459. doi: 10.3389/fphar.2022.902459

20. Fender J., Klöcker J., Boivin-Jahns V., Ravens U., Jahns R., Lorenz K. “Cardiac Glycosides”- Quo Vaditis? - Past, Present, and Future? Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2024. 397. 9521-9531. doi: 10.1007/s00210-024-03285-3.

21. Kaur G., Devi S., Sharma A., Sood P. Pharmacological insights and role of bufalin (bufadienolides) in inflammation modulation: a narrative review. Inflammopharmacology. 2024. 32(5). 3057-3077. doi: 10.1007/s10787-024-01517-9.

22. Silva L.N.D., Garcia I.J.P., Valadares J.M.M., Pessoa M.TC., Toledo M.M., Machado M.V., Busch M.S., Rocha I., Villar J., Atella G.C., Santos H.L., Cortes V.F., Barbosa L.A. Evaluation of Cardiotonic Steroid Modulation of Cellular Cholesterol and Phospholipid. J Membr Biol. 2021. 254. 499-512. doi: 10.1007/s00232-021-00203-z.

23. Crane A.D., Militello M., Faulx M.D. Digoxin Is Still Useful, but Is Still Causing Toxicity. Cleve. Clin. J. Med. 2024. 91. 489-499. doi: 10.3949/ccjm.91a.23105.

24. Erdogan M.A., Kirazlar M., Yigitturk G., Erbas O. Digoxin Exhibits Neuroprotective Properties in a Rat Model of Dementia. Neurochem Res. 2022. 47(5). 1290-1298. doi: 10.1007/s11064-022-03528-w.

25. Badri S., Pavitra P., Sameena D., Anitha G., Asifa S.K., Mahesh K., Pushpalatha E. A Review on Medicinal Plants Containing Glycosides. UPI J. Pharm. Med. Health Sci. 2023. 6. 8-15. doi: 10.37022/jpmhs.v6i3.91.

26. Škubník J., Pavlíčková V., Rimpelová S. Cardiac Glycosides as Immune System Modulators. Biomolecules. 2021. 11(5). 659. doi: 10.3390/biom11050659.

27. Ponce A., Flores-Maldonado C., Contreras R.G. Cardiac Glycosides: From Natural Defense Molecules to Emerging Therapeutic Agents. Biomolecules. 2025. 15(6). 885. doi: 10.3390/biom15060885.

28. Leite J.A., Cavalcante-Silva L.H..A, Ribeiro M.R., de Morais L.G., Scavone C., Rodrigues-Mascarenhas S. Neuroinflammation and Neutrophils: Modulation by Ouabain. Front Pharmacol. 2022. 31. 13. 824907. doi: 10.3389/fphar.2022.824907.

29. Cordeiro G.A., Faria J.A., Pavan L., Garcia I.J.P., Neves E.P.F.I., Lima G.F.F, Campos H.M., Ferreira P.Y., Ghedini P.C., Kawamoto E.M., Lima M.C., Villar J.A.F.P., Orellana A.M.M., Barbosa L.A., Scavone C., Leite J.A. Santos H.L. Evaluation of the neuroprotective potential of benzylidene digoxin 15 against oxidative stress in a neuroinflammation models induced by lipopolysaccharide and on neuronal differentiation of hippocampal neural precursor cells. Front Pharmacol. 2025. 14 (16). 1537720. doi: 10.3389/fphar.2025.1537720.

30. Carullo N., Fabiano G., D’Agostino M., Zicarelli M.T., Musolino M., Presta P., Michael A., Andreucci M., Bolignano D., Coppolino G. New Insights on the Role of Marinobufagenin from Bench to Bedside in Cardiovascular and Kidney Diseases. Int J Mol Sci. 2023. 6. 24(13). 11186. doi: 10.3390/ijms241311186

31. Rutkoski R., Debarba L.K., Stilgenbauer L., Rosenthal T., Sadagurski M., Nagorny P. Selective (α)-l-Rhamnosylation and Neuroprotective Activity Exploration of Cardiotonic Steroids. ACS Med Chem Lett. 2024. 15(2). 280-286. doi: 10.1021/acsmedchemlett.3c00517.

32. Weidemann H., Sarsour A.D., Brodie C. Ouabain – a double-edged sword in tumor development and progression? a review of half a century. Front Physiol. 2025. 16. 1685871. doi: 10.3389/fphys.2025.1685871.

33. Hoffmann A., Cheng G., Baltimore NF-κB: master regulator of cellular responses in health and disease. Immunity and Inflammation. 2025. 1: 2. https://doi.org/10.1007/s44466-025-00014-0

34. Patel K., Jayantilal P.N., Rahul D., Jyotsna S., Kamlesh K.P., Rashmi L. Neuroprotectants: The Next Frontier in Neurology. Journal of Pharmacy and Bio allied Sciences. 2026. 25. doi: 10.4103/jpbs.jpbs_1472_25

35. Cichon N., Saluk-Bijak J., Gorniak L., Przyslo L., Bijak M. Flavonoids as a Natural Enhancer of Neuroplasticity – An Overview of the Mechanism of Neurorestorative Action. Antioxidants. 2020. 9. 1035. doi: 10.3390/antiox9111035

36. Nowak A., Kojder K., Zielonka-Brzezicka J., Wróbel J., Bosiacki M., Fabiańska M., Wróbel M., Sołek-Pastuszka J., Klimowicz A. The Use of Ginkgo biloba L. as a Neuroprotective Agent in the Alzheimer’s Disease. Front. Pharmacol. 2021. 12. 775034. doi: 10.3389/fphar.2021.775034.

37. Zhu N., Rogers W.E., Heidary D.K., Huxford T. Structural and biochemical analyses of the nuclear IκBζ protein in complex with the NF-κB p50 homodimer. Genes Dev. 2024. 38. 528-35.