Применение 4-гирокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты уменьшает интенсивность нейровоспаления у крыс при церебральной ишемии

Цель. Оценить влияние 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты на процессы нейровоспаления у крыс в условиях ишемии головного мозга в сравнении с этилметилгидроксипиридинасукцинатом.

Материалы и методы. Ишемию головного мозга воспроизводили у крыс линии Wistar путем необратимой правосторонней коагуляции средней мозговой артерии. Исследуемое соединение – 4- гидрокси-3,5-ди-третбутил коричную кислоту и препарат сравнения - этиметилгидроксипиридинасукцинат вводили перорально в дозе 100 мг/кг через 30 минут после моделирования ишемии и далее однократно в сутки на протяжении 3-х дней. На 4-е сутки эксперимента у крыс оценивали степень проницаемости гематоэнцефалического барьера в тесте Майлза. Также изучали изменение цитокинов (ИЛ-6; ИЛ-1β; ИЛ-10 и ФНО-α) и монооксида азота в мозговой ткани у животных. Содержание цитокинов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, концентрацию монооксида азота оценивали спектрофотометрически в реакции с реактивом Грисса.

Результаты. В ходе исследования было установлено, что применение исследуемого соединения в дозе 100 мг/кг способствовало уменьшению концентрации провоспалительных цитокинов: ИЛ-6 – на 37,2% (p<0,05); ИЛ-1β – на 42,5% (p<0,05), ФНО-α – на 33,4% (p<0,05). При этом содержание ИЛ- 10 увеличилось в 3,1 (p<0,05). Также на фоне введения 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты отмечено уменьшение содержания монооксида азота в мозговой ткани и проницаемости гематоэнцефалического барьера на 33,1% (p<0,05) и 38,2% (p<0,05) соответственно. Необходимо отметить, что эффект от применения исследуемого соединения превосходил аналогичный от введения референтного препарата.

Заключение. 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричная кислота уменьшает интенсивность реакций нейровоспаления, что выражается в уменьшении содержания провоспалительных цитокинов, концентрации монооксида азота и проницаемости гематоэнцефалического барьера, что может лежать в основе нейропротекторного действия данного соединения.

1. Shi L, Rocha M, Leak R.K. A new era for stroke therapy: Integrating neurovascular protection with optimal reperfusion. J Cereb Blood Flow Metab. 2018. 38(12). 2073-2091. doi.10.1177/0271678X18798162

2. Hu X., De Silva T.M., Chen J., Faraci F.M. Cerebral Vascular Disease and Neurovascular Injury in Ischemic Stroke. Circ Res. 2017. 120(3) .449-471. doi.10.1161/CIRCRESAHA.116.308427

3. Yang C., Hawkins K.E., Doré S., Candelario-Jalil E. Neuroinflammatory mechanisms of blood- brain barrier damage in ischemic stroke. Am J Physiol Cell Physiol. 2019.316(2). 135-C153. doi.10.1152/ajpcell.00136.2018

4. DiSabato D.J., Quan N., Godbout J.P. Neuroinflammation. the devil is in the details. J Neurochem. 2016.139 Suppl 2(Suppl 2).136-153. doi.10.1111/jnc.13607.

5. Zhou M., Wang C.M., Yang W.L., Wang P. Microglial CD14 activated by iNOS contributes to neuroinflammation in cerebral ischemia. Brain Res. 2013. 1506. 105–114. doi. 10.1016/j.brainres.2013.02.010

6. Wilkins H.M., Swerdlow R.H. TNFα in cerebral ischemia. another stroke against you? Journal of neurochemistry. 2015. 132(4) .369–372. doi. 10.1111/jnc.13028.

7. Murray K.N., Parry-Jones A.R., Allan S.M. Interleukin-1 and acute brain injury. FrontCellNeurosci. 2015.9.18. doi. 10.3389/fncel.2015.00018.

8. Fahmi R.M., Elsaid A.F. Infarction size, interleukin-6, and their interaction are predictors of short-term stroke outcome in young Egyptian adults. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016. 25(10). 2475–2481. doi. 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.06.021.

9. Terpolilli N.A., Moskowitz M.A., Plesnila N. Nitric oxide: considerations for the treatment of ischemic stroke. J CerebBloodFlowMetab. 2012. 32(7). 1332–1346. doi. 10.1038/jcbfm.2012.12.

10. Nam M.H. Excessive Astrocytic GABA Causes Cortical Hypometabolism and Impedes Functional Recovery after Subcortical Stroke. Cell reports. 2020. 32 (1). 107861

11. Bechter K. The Challenge of Assessing Mild Neuroinflammation in Severe Mental Disorders. Front Psychiatry. 2020. 11. 773 doi.10.3389/fpsyt.2020.00773

12. Yuan Y., Zha H., Rangarajan P., Ling EA, Wu C. Anti-inflammatory effects of Edaravone and Scutellarin in activated microglia in experimentally induced ischemia injury in rats and in BV-2 microglia. BMC Neurosci. 2014. 15. 125. doi. 10.1186/s12868-014-0125-3.

13. Duan J., Cui J., Yang Z. Neuroprotective effect of Apelin 13 on ischemic stroke by activating AMPK/GSK-3β/Nrf2 signaling. J Neuroinflammation. 2019. 16(1). n24.

14. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Хури Е.И., Кульбекова Ю.Е., Кобин А.А. Оценка антиоксидантной активности 4-гидрокси-3,5-дитретбутил коричной кислоты, мексидола и тиоктовой кислоты на модели фокальной ишемии головного мозга. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2017. 20(2). 48-52.

15. Radu M., Chernoff J. An in vivo assay to test blood vessel permeability. J Vis Exp. 2013.(73).e50062. Published 2013 Mar 16. doi.10.3791/50062

16. Muhammad T., Ikram M., Ullah R., Rehman S.U., Kim M.O. Hesperetin, a Citrus Flavonoid, Attenuates LPS-Induced Neuroinflammation, Apoptosis and Memory Impairments by Modulating TLR4/NF-κB Signaling. Nutrients. 2019. n11(3). n648. Published 2019 Mar 17. doi.10.3390/nu11030648

17. Pozdnyakov D.I., Voronkov A.V., Zolotych D.S. Possible mechanisms of endothelioproteсtion 4-hydroxy-3,5-di-tretbutyl cinnamic acid in the cerebral ischemia in experiment International Journal of Toxicological and Pharmacological Research. 2018. 10(2). 189-193.

18. Воронков А.В., Поздняков Д.И., Золотых Д.С., Ефремова М.П. Влияние соединения ATACL на противовоспалительный потенциал эндотелия сосудов головного мозга крыс в условиях экспериментальной ишемии. Крымский терапевтический журнал. 2017. 4 (35). 60-63.

19. Lepeta K., Kaczmarek L. Matrix Metalloproteinase-9 as a Novel Player in Synaptic Plasticity and Schizophrenia. Schizophr Bull. 2015. 41(5). 1003-1009. doi.10.1093/schbul/sbv036

20. Wajant H. TRAIL- and TNF-induced signaling complexes-so similar yet so different. EMBO J. 2017 .36(9).1117-1119.