Роль тромбина в развитии воспаления
https://doi.org/10.52485/19986173_2025_1_107
Аннотация
Тромбин – основной драйвер линкерного механизма для иммунного ответа и гемостаза. Посредством специфического строения, обуславливающего селективность функциональной активности в отношении клеток воспалительного микроокружения, эта сериновая протеиназа активно участвует в процессах воспаления и заживления, канцерогенеза и патологических процессов иммунитета. Уникальность её действия раскрывается благодаря наличию специальных рецепторов, активируемых протеиназами (PARs). Экспрессия их на разных типах клеток, пространственно-временное количество тромбина, локализация патологического процесса в организме, патология в системе гемостаза и иммунитета – все эти факторы будут определять варианты событий, опосредованных представленной сериновой протеиназой.
В обзорной статье представлены актуальные сведения по некоторым механизмам взаимодействия основных эффекторных клеток воспаления и тромбина с участием PARs. Рассмотрена молекулярная структура последних, зависимость их функциональной активности от конформационных состояний. Освещена роль тромбина как одного из основных регуляторов процесса иммуновоспаления.
Ключевые слова
Об авторах
Д. С. БелоусовРоссия
Белоусов Даниил Сергеевич - аспирант кафедры нормальной физиологии имени профессора Б.И. Кузника.
672000, Чита, ул. Горького, 39а
Author ID РИНЦ 1261731
А. В. Солпов
Россия
Солпов Алексей Владимирович - д.м.н., доцент, профессор кафедры нормальной физиологии имени профессора Б.И. Кузника, ведущий научный сотрудник лаборатории физиологии и патологии гемостаза научно-исследовательского института молекулярной медицины.
672000, Чита, ул. Горького, 39а
Researcher ID JVZ-8040-2024, Author ID РИНЦ 440891, Author ID Scopus 13406034300
Ю. А. Витковский
Россия
Витковский Юрий Антонович - д.м.н., профессор, врач-аллерголог-иммунолог.
672039, Чита, ул. Бабушкина, дом 97, пом. 1
Researcher ID AAH-4250-2019, Author ID РИНЦ 288798, Author ID Scopus 6603125558
Список литературы
1. Chinnaraj M., Planer W., Pozzi N. Structure of Coagulation Factor II: Molecular Mechanism of Thrombin Generation and Development of Next-Generation Anticoagulants. Front Med (Lausanne). 2018 Oct 2. 5. 281. doi: 10.3389/fmed.2018.00281.
2. Духин О.А., Калинская А.И., Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Роль тромбина в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Кардиология. 2022. 62 (3). 73–81. DOI: 10.18087/cardio.2022.3.n1968.
3. Shen G., Cui W., Zhang H. et al. Warfarin Traps Human Vitamin K Epoxide Reductase in an Intermediate State during Electron Transfer. Nat Struct Mol Biol. 2017 Jan. 24 (1). 69–76. doi: 10.1038/nsmb.3333.
4. Chinnaraj M., Chen Z., Pelc L.A. et al. Structure of Prothrombin in the Closed Form Reveals New Details on the Mechanism of Activation. Sci Rep. 2018 Feb 13. 8 (1). 2945. doi: 10.1038/s41598-018-21304-1.
5. Motta J.P., Palese S., Giorgio C. et al. Increased Mucosal Thrombin is Associated with Crohn's Disease and Causes Inflammatory Damage through Protease-activated Receptors Activation. J Crohns Colitis. 2021 May 4. 15 (5). 787–799. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa229. PMID: 33201214; PMCID: PMC8095389.
6. Woting A., Blaut M. Small Intestinal Permeability and Gut-Transit Time Determined with Low and High Molecular Weight Fluorescein Isothiocyanate-Dextrans in C3H Mice. Nutrients. 2018 May 28. 10 (6). 685. doi: 10.3390/nu10060685.
7. Stojanovski B.M., Pelc L.A., Zuo X., et al. Enhancing the Anticoagulant Profile of Meizothrombin. Biomol Concepts. 2018 Dec 26. 9 (1). 169–175. doi: 10.1515/bmc-2018-0016.
8. Власенко Л.П., Якутин М.В. Опосредование воздействия тромбина на тромбоциты рецепторами PAR4 и PAR1. Международный научно-исследовательский журнал. 2020. 8 (98). doi: 10.23670/IRJ.2020.98.8.040.
9. Rovai E.S., Alves T., Holzhausen M. Protease-activated Receptor 1 as a Potential Therapeutic Target for COVID-19. Exp Biol Med (Maywood). 2021 Mar. 246 (6). 688–694. doi: 10.1177/1535370220978372.
10. Adams G.N., Sharma B.K., Rosenfeldt L. et al. Protease-activated Receptor-1 Impedes Prostate and Intestinal Tumor Progression in Mice. J Thromb Haemost. 2018 Nov. 16 (11). 2258–2269. doi: 10.1111/jth.14277.
11. Palacios-Acedo A.L., Mège D., Crescence L. et al. Platelets, Thrombo-Inflammation, and Cancer: Collaborating With the Enemy. Front Immunol. 2019 Jul 31. 10. 1805. doi: 10.3389/fimmu.2019.01805.
12. Huang Y., Li X., Zhu L. et al. Thrombin Cleaves IL-33 and Modulates IL-33-activated Allergic Lung Inflammation. Allergy. 2022 Jul. 77 (7). 2104–2120. doi: 10.1111/all.15210.
13. Iannucci J., Grammas P. Thrombin, a Key Driver of Pathological Inflammation in the Brain. Cells. 2023 Apr 23. 12 (9). 1222. doi: 10.3390/cells12091222.
14. Luyendyk J.P., Schoenecker J.G., Flick M.J. The Multifaceted Role of Fibrinogen in Tissue Injury and Inflammation. Blood. 2019 Feb 7. 133 (6). 511–520. doi: 10.1182/blood-2018-07-818211.
15. Wojta J. Macrophages and Thrombin-Another Link between Inflammation and Coagulation. Thromb Haemost. 2020 Apr. 120 (4). 537. doi: 10.1055/s-0040-1708551.
16. Hohensinner P.J., Baumgartner J., Kral-Pointner J.B. et al. PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) Expression Renders Alternatively Activated Human Macrophages Proteolytically Quiescent. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Oct. 37 (10). 1913–1922. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309383.
17. Miyake Y., D'Alessandro-Gabazza C.N., Takagi T. et al. Dose-dependent Differential Effects of Thrombin in Allergic Bronchial Asthma. J Thromb Haemost. 2013 Oct. 11 (10). 1903–15. doi: 10.1111/jth.12392.
18. Burnstock G., Boeynaems J.M. Purinergic Signalling and Immune Cells. Purinergic Signal. 2014 Dec. 10 (4). 529–64. doi: 10.1007/s11302-014-9427-2.
19. Ferrari D., Vuerich M., Casciano F. et al. Eosinophils and Purinergic Signaling in Health and Disease. Front Immunol. 2020 Jul 8. 11. 1339. doi: 10.3389/fimmu.2020.01339.
20. Yang H., Li T., Wei J., et al. Induction of Tumor Necrosis Factor (TNF) Release from Subtypes of T Cells by Agonists of Proteinase Activated Receptors. Mediators Inflamm. 2013. 2013. 165453. doi: 10.1155/2013/165453.
21. Liu C., Lan Q., Cao S. et al. Thrombin Receptor Activating Peptide-6 Decreases Acute Graft-Versus-Host Disease through Activating GPR15. Leukemia. 2024 Jun. 38 (6). 1390-1402. doi: 10.1038/s41375-024-02212-y.
22. Hurley A., Smith M., Karpova T. et al. Enhanced Effector Function of CD8(+) T Cells from Healthy Controls and HIV-infected Patients Occurs through Thrombin Activation of Protease-activated Receptor 1. J Infect Dis. 2013 Feb 15. 207 (4). 638-50. doi: 10.1093/infdis/jis730.
23. Friebel J., Witkowski M., Wegner M. et al. Cytotoxic CD8+ T Cells Are Involved in the Thrombo-Inflammatory Response during First-Diagnosed Atrial Fibrillation. Cells. 2022 Dec 29. 12 (1). 141. doi: 10.3390/cells12010141.
24. Chen H., Smith M., Herz J. et al. The Role of Protease-activated Receptor 1 Signaling in CD8 T Cell Effector Functions. iScience. 2021 Oct 30. 24 (11). 103387. doi: 10.1016/j.isci.2021.103387.
25. Peng Q., Ratnasothy K., Boardman D.A. et al. Protease Activated Receptor 4 as a Novel Modulator of Regulatory T Cell Function. Front Immunol. 2019 Jun 18. 10. 1311. doi: 10.3389/fimmu.2019.01311.
26. Kalashnyk O., Petrova Y., Lykhmus O. et al. Expression, Function and Cooperating Partners of Protease-activated Receptor Type 3 in Vascular Endothelial Cells and B Lymphocytes Studied with Specific Monoclonal Antibody. Mol Immunol. 2013 Jul. 54 (3-4). 319-26. doi: 10.1016/j.molimm.2012.12.021.
27. López M.L., Soriano-Sarabia N., Bruges G. et al. Expression Pattern of Protease Activated Receptors in Lymphoid Cells. Cell Immunol. 2014 Mar-Apr. 288 (1-2). 47–52. doi: 10.1016/j.cellimm.2014.02.004.
28. Fang X., Liao R., Yu Y. et al. Thrombin Induces Secretion of Multiple Cytokines and Expression of Protease-Activated Receptors in Mouse Mast Cell Line. Mediators Inflamm. 2019 Nov 14. 2019. 4952131. doi: 10.1155/2019/4952131.
29. Antoniak S., Tatsumi K., Bode M. et al. Protease-Activated Receptor 1 Enhances Poly I:C Induction of the Antiviral Response in Macrophages and Mice. J Innate Immun. 2017. 9 (2). 181–192. doi: 10.1159/000450853.
30. Paul S., Mukherjee T., Das K. Coagulation Protease-Driven Cancer Immune Evasion: Potential Targets for Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel). 2024 Apr 19. 16 (8). 1568. doi: 10.3390/cancers16081568.
31. Mudd J.C., Panigrahi S., Kyi B. et al. Inflammatory Function of CX3CR1+ CD8+ T Cells in Treated HIV Infection Is Modulated by Platelet Interactions. J Infect Dis. 2016 Dec 15. 214 (12). 1808–1816. doi: 10.1093/infdis/jiw463.
32. Carrim N., Arthur J.F., Hamilton J.R. et al. Thrombin-induced Reactive Oxygen Species Generation in Platelets: A Novel Role for Protease-activated Receptor 4 and GPIbα. Redox Biol. 2015 Dec. 6. 640–647. doi: 10.1016/j.redox.2015.10.009.
33. Kaplan Z.S., Zarpellon A., Alwis I. et al. Thrombin-dependent Intravascular Leukocyte Trafficking Regulated by Fibrin and the Platelet Receptors GPIb and PAR4. Nat Commun. 2015 Jul 23. 6. 7835. doi: 10.1038/ncomms8835.
34. Shimizu S., Tojima I., Takezawa K. et al. Thrombin and Activated Coagulation Factor X Stimulate the Release of Cytokines and Fibronectin from Nasal Polyp Fibroblasts via Protease-activated Receptors. Am J Rhinol Allergy. 2017 Jan 1. 31 (1). 13–18. doi: 10.2500/ajra.2017.31.4400.
35. Sébert M., Denadai-Souza A., Quaranta M. et al. Thrombin Modifies Growth, Proliferation and Apoptosis of Human Colon Organoids: a Protease-activated Receptor 1- and Protease-activated Receptor 4-Dependent Mechanism. Br J Pharmacol. 2018 Sep. 175 (18). 3656-3668. doi: 10.1111/bph.14430.
36. Shimizu T. Role of Coagulation Factors and Eosinophils in Chronic Rhinosinusitis-associated Tissue Remodeling. Practica Oto-Rhino-Laryngologica. 2012. 105 (9). 803–812. Available from: https://doi.org/10.5631/jibirin.105.803
37. Kim D.Y., Cho S.H., Takabayashi T., et al. Chronic Rhinosinusitis and the Coagulation System. Allergy Asthma Immunol Res. 2015 Sep. 7 (5). 421-30. doi: 10.4168/aair.2015.7.5.421.
38. Han C., Xia X., Jiao S. et al. Tripartite Motif Containing Protein 37 Involves in Thrombin Stimulated BV-2 Microglial Cell Apoptosis and Interleukin 1β Release. Biochem Biophys Res Commun. 2019 Sep 3. 516 (4). 1252-1257. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.06.158.
39. Ye X., Zuo D., Yu L. et al. ROS/TXNIP Pathway Contributes to Thrombin Induced NLRP3 Inflammasome Activation and Cell Apoptosis in Microglia. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Apr 1. 485 (2). 499–505. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.02.019.
40. Yin M., Chen Z., Ouyang Y. et al. Thrombin-induced, TNFR-dependent miR-181c Downregulation Promotes MLL1 and NF-κB Target Gene Expression in Human Microglia. J Neuroinflammation. 2017 Jun 29. 14 (1). 132. doi: 10.1186/s12974-017-0887-5.
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Белоусов Д.С., Солпов А.В., Витковский Ю.А. Роль тромбина в развитии воспаления. Забайкальский медицинский вестник. 2025;(1):107-120. https://doi.org/10.52485/19986173_2025_1_107
For citation:
Belousov D.S., Solpov A.V., Vitkovsky Yu.A. The role of thrombin in the development of inflammation. Transbaikalian Medical Bulletin. 2025;(1):107-120. (In Russ.) https://doi.org/10.52485/19986173_2025_1_107