Закономерности развития иммунных осложнений у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получающих терапию ритуксимабом

   Ритуксимаб – синтетическое (генно-инженерное) химерное моноклональное антитело, которое заняло свою нишу применения не только в отношении лимфопролиферативных заболеваний (неходжскинских лимфом и хронического лимфолейкоза), но и в отношении ряда других заболеваний. Однако при применении данного препарата возникает ряд осложнений, в том числе иммунных. Выявлена определенная закономерность развития иммунных осложнений в зависимости от этапа терапии. На протяжении терапии ритуксимабом часто регистрируются случаи транзиторного снижения В-лимфоцитов или уровня иммуноглобулинов, которые нивелируются через 6–12 месяцев после окончания лечения данным препаратом. Также описывается развитие длительной и стойкой нейтропении, развивающейся отсрочено по отношению к окончанию терапии. Выделяют факторы риска, ассоциирующиеся с иммунологическими осложнениями: мужской пол, европеоидная раса, возраст старше 50 лет, иммунокомпрометированные состояния (иммуносупрессивная терапия, первичные и вторичные иммунодефициты). К наиболее эффективным методам профилактики относят: выявление тяжелых инфекционных осложнений в последние 6 месяцев наблюдения за пациентами, выявление критического снижения уровня иммуноглобулинов класса G (менее 4 г/л) и его коррекция методом иммунозаместительной терапии, определение содержания в периферической крови зрелых В-лимфоцитов и проведение профилактической санации очагов хронической инфекции.

1. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. Русский медицинский журнал. 2007. 26.1958.

2. Sarah Stabler, Jonathan Giovannelli, David Launay, et al. Serious infectious events and immunoglobulin replacement therapy in patients with autoimmune diseases receiving rituximab. a retrospective cohort study. Clinical Infectious Diseases. 2020. ciaa127.

3. Dunleavy K., Tay K., Wilson WH. Rituximabassotiated neutropenia. SeminHematol. 2010.47.180–86.

4. Marco H., Smith R.M., Jones R.B. et al. The effect of rituximab therapy on immunoglobulin levels in patients with multisystem autoimmune disease. BMC. 2014. doi: 10.1186/1471-2474-15-178

5. Irie E., Shirota Y., Suzuki C., et al. Severe hypogammaglobulinemia persisting for 6 years after treatment with rituximab combined chemotherapy due to arrest of B lymphocyte differentiation together with alteration of T lymphocyte homeostasis. Int J Hematol. 2010. 501-508. doi: 10.1007.s12185.010.0528.6. PubMed PMID. 20217285.

6. Athni TS., Barmettler S. Hypogammaglobulinemia, late-onset neutropenia, and infections following rituximab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2023 Jun.130 (6).699.712. Epub 2023 Jan 24. PMID. 36706910. PMCID. PMC10247428.

7. Barmettler S., Ong MS., Farmer JR., et al. Association of Immunoglobulin Levels, Infectious Risk, and Mortality With Rituximab and Hypogammaglobulinemia. JAMA Netw Open. 2018 Nov 2.1(7).e184169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.4169. PMID. 30646343. PMCID. PMC6324375.

8. Martín Moro F., Marquet J., Piris M. et al. Survival study of hospitalised patients with concurrent COVID 19 and haema tological malignancies. Br. J. Haematol 2020.190(1).e16.20. DOI: 10.1111/bjh.16801.

9. Lopez C.A., Chitty D., Chi J. et al. Outcomes in patients with hematological malignancies receiving anti CD20 therapy in the setting of COVID 19 infection. Blood 2020.136.8.9. DOI: 10.1182/blood-2020143124.

10. Regalado Artamendi I., Jiménez Ubieto A., Hernández Rivas J.Á. et al. Risk factors and mortality of COVID 19 in patients with lymphoma: a multicenter study. Hemasphere 2021.5(3). e538. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000538.

11. Lamure S., Dulery R., Delord M. et al. High incidence of persistent COVID-19 among patients with lymphoma treated with B cell depleting immunotherapy. Clin Cancer Res 2021.27(6).S09.2. DOI: 10.1158/15573265.COVID1921S0902.

12. Passamonti F., Cattaneo C., Arcaini L. et al. Clinical characteristics and risk factors associated with COVID 19 severity in patients with haematological malignancies in Italy: a retrospective, multicentre, cohort study. Lancet Haematol 2020.7(10).e737.45. DOI: 10.1016/S23523026(20)302519.

13. Avouac J., Drumez E., Hachulla E. et al. COVID 19 outcomes in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases treated with rituximab: a cohort study. Lancet Rheumatol2021.3(6).e419.26. DOI: 10.1016/S26659913(21)00059X.

14. Quartuccio L., Treppo E., Binutti M. et al. Timing of rituximab and immunoglobulin level influence the risk of death for COVID 19 in ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2021.60(7).3476.7. DOI: 10.1093/rheumatology/keab175.

15. Бекетова Т.В., Бабак В.В., Супрун М.Д. Течение и исходы COVID 19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами, получающих лечение генно инженерными биологическими препаратами (ритуксимаб, меполизумаб): итоги первых 8 месяцев пандемии. Научно практическая ревматология 2021.59 (1). 37. 46. DOI: 10.47360/1995448420213746.

16. Hoffmann M.S., Ganguly S. Delayed COVID 19 respiratory failure in patients with lymphoma on rituximab based chemoimmunotherapy. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2021. 21 (6). e548.50. DOI: 10.1016/j.clml.2021.02.009.

17. Gelinck L.B., Teng Y.K., Rimmelzwaan G.F. et al. Poor serological responses upon influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Ann Rheum Dis 2007.66(10).1402.3. DOI: 10.1136/ard.2007.071878.

18. Bedognetti D., Zoppoli G., Massucco C. et al. Impaired response to influenza vaccine associated with persistent memory B cell depletion in non Hodgkin’s lymphoma patients treated with rituximab containing regimens. J. Immunol 2011.186(10).6044.55. DOI: 10.4049/jimmunol.1004095.

19. Van Assen S., Holvast A., Benne C.A. et al. Humoral responses after influenza vaccination are severely reduced in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab. Arthritis Rheum 2010.62(1).75.81. DOI: 10.1002/art.25033.

20. Devauchelle Pensec V., Morvan J., Rat A.C. et al. Effects of rituximab therapy on quality of life in patients with primary Sjögren’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2011.29(1).6.12.

21. Dunleavy K., Hakim F., Kim H.K. et al. B cell recovery following rituximab based therapy is associated with perturbations in stromal derived factor 1 and granulocyte homeostasis. Blood 2005.106(3).795.802. DOI: 10.1182/blood2004083198.

22. Nakou M., Katsikas G., Sidiropoulos P. et al. Rituximab therapy reduces activated B cells in both the peripheral blood and bone marrow of patients with rheumatoid arthritis: depletion of memory B cells correlates with clinical response. Arthritis Res Ther 2009.11(4).R131. DOI: 10.1186/ar2798.

23. Re D., Barrière J., Chamorey E. et al. Low rate of seroconversion after mRNA anti SARS CoV 2 vaccination in patients with hematological malignancies. Leuk Lymphoma 2021.62(13).3308.10. DOI: 10.1080/10428194.2021.1957877.

24. Chilimuri S., Mantri N., Zahid M., Sun H. COVID 19 vaccine failure in a patient on rituximab therapy. Rheumatol Adv Pract 2021.5(2).rkab038. DOI: 10.1093/rap/rkab038.

25. Teh B.W., Tam C.S. Between a rock and a hard place: COVID 19 vaccination and patients on rituximab therapy. Leuk Lymphoma 2021.62(12).2820.2. DOI: 10.1080/10428194.2021.1957879.

26. Kant S., Kronbichler A., Salas A. et al. Timing of COVID 19 vaccine in the setting of anti CD20 therapy: a primer for nephrologists. Kidney Int. Rep. 2021.6(5).1197.9. DOI: 10.1016/j.ekir.2021.03.876.

27. Bonelli M.M., Mrak D., Perkmann T. et al. SARS CoV 2 vaccination in rituximab treated patients: evidence for impaired humoral but inducible cellular immune response. Ann Rheum Dis 2021.80(10).1355.6. DOI: 10.1136/annrheumdis2021220408.

28. Tieu J., Smith RM., Gopaluni S., et al. Rituximab Associated Hypogammaglobulinemia in Autoimmune Disease. Front Immunol. 2021 May 12.12.671503. doi: 10.3389/fimmu.2021.671503. PMID: 34054846; PMCID: PMC8149951.

29. Москалец О.В. Селективный дефицит иммуноглобулина А в отдаленном периоде после терапии ритуксимабом. Доктор.Ру. 2022.21(6). 63.66. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-6-63-66

30. Pecoraro A., Crescenzi L., Galdiero M.R. et al. Immunosuppressive therapy with rituximab in common variable immunodeficiency. ClinMol Allergy 17. 9 (2019). doi: 10.1186/s12948-019-0113-3

31. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Насонов Е.Л. Промежуточные результаты Российского регистра применения моноклональных антител к В–лимфоцитам (препарат ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Русский медицинский журнал. 2008.24.1596.

32. Dunleavy K., Tay K., Wilson WH. Rituximab-associated neutropenia. SeminHematol.2010.Apr.47(2)180-6. doi: 10.1053/j.seminhematol.2010.01.009. PMID: 20350665. PMCID: PMC7304500.

33. Grant C., Wilson WH., Dunleavy K. Neutropenia associated with rituximab therapy. CurrOpinHematol.2011.Jan.18(1).49-54. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283414edf. PMID: 21102324.

34. Wolach O., Bairey O., Lahav M. Late-onset neutropenia after rituximab treatment : case series and comprehensive review of the literature. Medicine(Baltimore).2010.Sep.89(5).308.318. doi: 10.1097/MD.0b013e3181f2caef. PMID: 20827108.

35. Mears V., Jakubecz C., Seeco C., Woodson S., Serra A., Abboud H. Predictors of hypogammaglobulinemia and serious infections among patients receiving ocrelizumab or rituximab for treatment of MS and NMOSD. J.Neuroimmunol.2023Apr.15.377.578066. doi: 10.1016/j.jneuroim.2023.578066. Epub. 2023. Mar. 8. PMID: 36917920.

36. Kridin K., Ahmed AR. Post-rituximab immunoglobulin M (IgM) hypogammaglobulinemia. AutoimmunRev. 2020 Mar.19(3).102466. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102466. Epub. 2020. Jan 7. PMID: 31917267.

37. Minard-Colin V., Aupérin A., Pillon M., et al. European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma. Children’s Oncology Group. Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma in Children. N Engl J Med. 2020. Jun 4.382(23).2207.2219. doi: 10.1056/NEJMoa1915315. PMID: 32492302. PMCID: PMC7720281.

38. Andreescu M. Risk of Severe Infections Secondary to the Use of Targeted Therapies in Hematological Malignancies. Cureus. 2024. Jan 10.16(1).e52050. doi: 10.7759/cureus.52050. PMID:38344573. PMCID: PMC10857843.

39. Labrosse R., Barmettler S., Derfalvi B., et al. Rituximab-induced hypogammaglobulinemia and infection risk in pediatric patients. J. Allergy ClinImmunol.2021.Aug.148(2).523.532.e8. doi: 10.1016/j.jaci.2021.03.041. Epub. 2021. Apr 20. PMID: 33862010.