Анализ ассоциации полиморфизма гена репарации ДНК APEX1 с развитием подагры

   Цель исследования. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса T444G rs1130409 гена репарации ДНК APEX1 у больных подагрой и оценить их ассоциацию с вероятностью развития заболевания в популяции русских Забайкальского края.

   Материалы и методы. Обследовано 80 пациентов (69 мужчин и 11 женщин) с подагрой. Диагноз подагры выставлен согласно классификационным критериям ACR/EULAR, 2015. Контрольную группу составили 46 здоровых лиц соответствующего возраста. По национальной принадлежности все обследуемые являлись русскими, родившимися и проживающими на территории Забайкальского края. Материалом для исследования являлась ДНК, выделенная из лейкоцитов цельной периферической крови с использованием комплекта реагентов «ДНК-Экспресс Кровь» («Литех», Россия). Все пациенты были генотипированы для выявления полиморфизма локуса T444G rs1130409 гена APEX1. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 10,0. Распределение генотипов проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью критерия χ². Различия по частоте аллелей и генотипов между группами оценены критерием χ² Пирсона. Для оценки ассоциации генотипов и аллелей с подагрой рассчитаны показатели отношения шансов (Odds Ratio, OR) с оценкой 95 %-ного доверительного интервала (Confidence Interval, CI).

   Результаты. При исследовании полиморфизма T444G гена APEX1 у больных подагрой обнаружено статистически значимое увеличение частоты гомозиготного генотипа G/G (27,5 % против 9 %; χ² = 6,3; p = 0,01; OR = 3,98; CI95 % = 1,28-12,4). В группе больных подагрой мужского пола отмечается более высокая частота мутантного аллеля G по сравнению с контрольной группой (53,6 % против 4 %; χ² = 5,66; р = 0,01; OR = 2,24; CI95 % = 1,14-4,40) и статистически значимое уменьшение частоты аллеля Т (46,4 % против 96 % соответственно; χ² = 5,66, р = 0,01, OR = 0,45, CI95 % = 0,23-0,87).

   Заключение. Обнаружены различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфного локуса APEX1 T444G rs1130409 у больных подагрой и здоровых респондентов. Наличие генотипа G/G повышает вероятность подагры в 3,9 раза. У респондентов мужского пола носительство аллеля дикого типа (T) оказывает протективное влияние, в то время как носительство минорного аллеля было ассоциировано с увеличением вероятности развития заболевания. Полученные данные указывают на возможную роль полиморфизма гена APEX1 T444G rs1130409 в патогенезе развития подагры.

1. Сухих Ж.Л., Штонда М.В., Петров С.А., Воробьева Е.П. Подагра: современные аспекты диагностики и лечения. Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2014. 5(11). 79-89.

2. Денисов И.С., Елисеев М.С., Барскова В.Г. Исходы подагры. Обзор литературы. Часть I. Эпидемиология подагры, факторы риска и течение заболевания с развитием хронической тофусной формы. Проблемы практической ревматологии. 2013. 51(5). 569-573. URL: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/1677?locale=ru_RU.

3. Цурко В.В., Громова М.А., Червякова Ю.Б., Копелев А.А. Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания: современные аспекты терапии. Лечебное дело. 2019. 1. 14-19. DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12085.

4. Денисов И.С., Елисеев М.С., Барскова В.Г. Исходы подагры. Обзор литературы. Часть II. Коморбидные заболевания, риск развития сердечно-сосудистых катастроф и смерти при подагре. Проблемы практической ревматологии. 2013. 51(6). 703-710. URL: https://rsp.mediar-press.net/rsp/article/view/1683.

5. Ледяхова М.В., Насонова С.Н., Терещенко С.Н. Гиперурикемия как предиктор хронической сердечной недостаточности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015. 11(4). 355-358. DOI: 10.20996/1819-6446-2015-11-4-355-358.

6. Singh J.A., Gaffo A. Gout epidemiology and comorbidities/ Semin Arthritis Rheum. 2020. 50 (3S). S11-S16. DOI 10.1016/j.semarthrit.2020.04.008.

7. Елисеев М.С., Новикова А.М. Коморбидность при подагре и гиперурикемии: распространенность, причины, перспективы уратснижающей терапии. Терапевтический архив. 2019. 91(5). 120-128. DOI 10.26442/00403660.2019.05.000232.

8. Merriman T.R. An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout. Arthritis Res Ther. 2015. 17 (1). 98. URL: https://www.researchgate.net/publication/274838354_An_update_on_the_genetic_architecture_of_hyperuricemia_and_gout.

9. Zheng M., Ma J.W. Research progress in the genetics of hyperuricaemia and gout. Yi Chuan. 2016 Apr. 38(4). 300-13. DOI: 10.16288/j.yczz.15-385.

10. Chen C.J., Tseng C.C., Yen J.H., et al. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genome-wide association study. Sci Rep. 2018. 8(1). 3137. DOI: 10.1038/s41598-018-21425-7.

11. Nakatochi M., Kanai M., Nakayama A., et al. Genome-wide meta-analysis identifies multiple novel loci associated with serum uric acid levels in Japanese individuals. Commun Biol. 2019. 2. 115. DOI: 10.1038/s42003-019-0339-0.

12. Кушнаренко Н.Н., Мишко М.Ю., Медведева Т.А., Витковский Ю.А. Полиморфизм гена АВСG2 у больных подагрой в Забайкальском крае. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019. 8(2). 77-86. DOI: 10.17802/2306-1278-2019-8-2-77-86.

13. Мишко М.Ю., Кушнаренко Н.Н., Медведева Т.А. Анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских Забайкальского края. Забайкальский медицинский вестник : электронное научное издание. 2020. 4. 96-109. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=44600202 (дата обращения: 14. 11. 2022). DOI: 10.52485/19986173_2020_4_96.

14. Елисеев М.С., Чикина М.Н., Гусева И.А., Желябина О.В., Самаркина Е.Ю., Коновалова Н.В., Варламов Д.А. Связь полиморфизма Q141K гена ABCG2 с эффективностью уратснижающей терапии у пациентов с подагрой (пилотное исследование). Современная ревматология. 2021. 15(6). 55-60. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-6-55-60.

15. Peng Q., Lu Y., Lao X. et al. Association between OGG1 Ser326Cys and APEX1 Asp148Glu polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis. Diagnostic Pathology. 2014. 9. 108. DOI: 10.1186/1746-1596-9-108.

16. Das S., Nath S., Bhowmik A., Ghosh S.K., Choudhry Y. Association between OGG1 Ser326Cys polymorphism and risk of upper aero-digestive tract and gastrointestinal cancers: a metaanalysis. SpringerPlus. 2016. 5. 227. DOI: 10.1186/s40064-016-1858-5.

17. Naganuma T., Nakayama T., Sato N., et al. Haplotype-Based Case–Control Study on Human Apurinic/Apyrimidinic Endonuclease 1/Redox Effector Factor-1 Gene and Essential Hypertension. American Journal of Hypertension. 2010. 23(2). 186-191. DOI: 10.1038/ajh.2009.221.

18. Das S., Purkayastha S., Roy H., Sinha A., Choudhry Y. Polymorphisms in DNA repair genes increase the risk for type 2 diabetes mellitus and hypertension. BioMol Concepts. 2018. 9. 80-93. DOI: 10.1515/bmc-2018-0008.

19. Кушнаренко Н.Н. Сердечно-сосудистые нарушения у мужчин с подагрой: клинические особенности, механизмы развития, прогнозирование [диссертация … док. мед. наук]. Чита: ГОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия». 2012.

20. Кушнаренко Н.Н., Медведева Т.А., Говорин А.В., Мишко М.Ю. Роль изменений жирно-кислотного состава мембран эритроцитов в формировании нарушений кардиогемодинамики у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности. Российский кардиологический журнал. 2018. 23(5). 49-55. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-5-49-55.

21. Ndrepepa G. Uric acid and cardiovascular disease. Clin Chim Acta. 2018. 484. 150-163. DOI: 10.1016/j.cca.2018.05.046.

22. Maiuolo J., Oppedisano F., Gratteri S., Muscoli C., Mollace V. Regulation of uric acid metabolism and excretion. Int J Cardiol. 2016. 213. 8-14. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.08.109.

23. Дырхеева Н.С., Лебедева Н.А., Лаврик О.И. АР эндонуклеаза 1 – ключевой фермент репарации апуриновых/апиримидиновых сайтов. Обзор. Биохимия. 2016. 81(9). 1198-1216.

24. Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017. 58(5). 235-263. DOI: 10.1002/em.22087.

25. Bokhari В., Sharma S. Stress Marks on the Genome: Use or Lose? Int J Mol Sci. 2019. 20(2). 364. DOI: 10.3390/ijms20020364.

26. Weber D., Stuetz W., Toussaint O., et al. Associations between Specific Redox Biomarkers and Age in a Large European Cohort: The MARK-AGE Project/ Oxid Med Cell Longev. 2017. 2017. 1401452. DOI: 10.1155/2017/1401452.

27. Luo C., Lian X., Hong L., et al. High Uric Acid Activates the ROS-AMPK Pathway, Impairs CD68 Expression and Inhibits OxLDL-Induced Foam-Cell Formation in a Human Monocytic Cell Line, THP-1. Cell Physiol Biochem. 2016. 40 (3-4). 538-548. DOI: 10.1159/000452567.

28. Yan Z., Yuan Z., Ni J., Gu L., Shen Y. Crystal structure of the crenarchaeal ExoIII AP endonuclease SisExoIII reveals a conserved disulfide bond endowing the protein with thermostability. Biochem Biophys Res Commun. 2017. 490(3). 774-779. DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.116.

29. Esadze A., Rodriguez G., Cravens S.L., Stivers J.T. AP-Endonuclease 1 Accelerates Turnover of Human 8-Oxoguanine DNA Glycosylase by Preventing Retrograde Binding to the Abasic-Site Product. Biochemistry. 2017. 56(14). 1974-1986. DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00017.

30. Lai Y., Jiang Z., Zhou J., Osemota E., Liu Y. AP endonuclease 1 prevents the extension of a T/G mismatch by DNA polymerase β to prevent mutations in CpGs during base excision repair. DNA Repair (Amst). 2016. 43. 89-97. DOI: 10.1016/j.dnarep.2016.03.006.

31. Ito H., Matsuo K., Hamajima N., et al. Gene-environment interactions between the smoking habit and polymorphisms in the DNA repair genes, APE1 Asp148Glu and XRCC1 Arg399Gln, in Japanese lung cancer risk. Carcinogenesis. 2004. 25(8). 1395-1401. DOI: 10.1093/carcin/bgh153.