zabmedvestnikЗабайкальский медицинский вестникTransbaikalian Medical Bulletin1998-6173Читинская государственная медицинская академия10.52485/19986173_2024_2_1zabmedvestnik-28Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL RESEARCHЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ НЕКОТОРЫХ ПРО- И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ ЯЗВЕННОГО КОЛИТАTHE SIGNIFICANCE OF GENE POLYMORPHISM OF SOME PRO- AND ANTIINFLAMMATORY CYTOKINES IN PATIENTS WITH SEVERE ULCERATIVE COLITISЖилинИ. В.ZhilinI. V.

672038, г. Чита, ул. Коханского, 7

7 Kokhansky Str., Chita, 672038

ЧашковаЕ. Ю.ChashkovaE. Yu.

664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции, 1

1 Bortsov Revolyutsii Str., Irkutsk, 664003

ЖилинаА. А.ZhilinaА. А.

672000, г. Чита, Горького, 39А

39A Gorky str., Chita, 672000

ГорбуновВ. В.GorbunovV. V.

672000, г. Чита, Горького, 39А

39A Gorky str., Chita, Russia, 672000

ГУЗ «Краевая клиническая больница»РоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationФГБНУ «Иркутский научный центр хирургии и травматологии»РоссияIrkutsk Research Center for Surgery and TraumatologyRussian FederationФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава РоссииРоссияChita State Medical AcademyRussian Federation20242307202402210Copyright © Жилин И.В., Чашкова Е.Ю., Жилина А.А., Горбунов В.В., 20242024Жилин И.В., Чашкова Е.Ю., Жилина А.А., Горбунов В.В.Zhilin I.V., Chashkova E.Y., Zhilina А.А., Gorbunov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.zabmedvestnik.ru/jour/article/view/28Цель исследования

Цель исследования: изучить распределение полиморфных вариантов генов TNFα(rs1800629), IL10(1800871, 1800896) ITGA4(rs1143674, rs1449263), ITGB7(rs11574532) у пациентов с тяжелым течением язвенного колита (ЯК).

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 70 человек с ЯК, проживающих на территории Иркутской области, республики Бурятия и Забайкальского края. Пациенты распределены в две группы: генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ; n = 22) и базисного лечения (n = 48). Контроль составили 115 здоровых добровольцев. Исследование генотипов проводилось методом ПЦР в режиме реального времени. Для статистической обработки использовали критерий χ2, отношение шансов (ОШ), бинарный логистический регрессионный анализ с вычислением 95% доверительного интервала (ДИ) при помощи программы «IBM SPSS Statistics Version 25.0».

Результаты

Результаты. У гомозигот ITGA4(rs1449263)GG шансы развития заболевания в 2,5 раза выше, чем у носителей других полиморфных вариантов (ОШ = 2.580; 95% ДИ: 1,129-5,898; χ2 = 5,266; р = 0,022). Пациенты с внекишечными проявлениям (ВКП) в 3 раза чаще получали ГИБТ (ОШ = 3,000; 95% ДИ: 0,982-9,167; χ2 = 3,878; р = 0,049). Носители IL10(1800896)АА преобладали в группе пациентов базисной терапии (ОШ = 0,282; 95% ДИ: 0,089-0,890; χ2 = 5.473; р = 0,020). У лиц с гомозиготным вариантом ITGA4(rs1143674)CC в 3,5 раза чаще появлялись показания к назначению ГИБТ (ОШ = 3,536; 95% ДИ: 1,077-11,603; χ2 = 4,576; р = 0,033). Результаты бинарной логистической регрессии демонстрировали, что гомозиготный генотип ITGA4(rs1143674)CC и ВКП являлись предикторами неблагоприятного прогноза ЯК, сопровождающегося назначением ГИБТ.

Заключение

Заключение. Связи возраста дебюта заболевания, курения, полиморфных вариантов TNFα(rs1800629), IL10(1800871), ITGB7(rs11574532) с развитием и клиническими проявлениями ЯК не выявлено. У гомозигот ITGA4(rs1449263)GG заболевание развивалось в 2,5 раза чаще, чем у носителей других генотипов. Лица с полиморфным вариантом IL10(1800896)АА преобладали в группе пациентов базисной терапии. Помимо ранее известных ВКП, генотип ITGA4(rs1143674)CC может выступать как фактор риска развития тяжелого течения ЯК, требующего назначения ГИБТ.

The objective of the study was too study the polymorphism of TNFa(rs1800629), IL10(1800871, 1800896) ITGA4(rs1143674, rs1449263), ITGB7(rs11574532) genes in patients with severe ulcerative colitis (UC)

Materials and methods

Materials and methods. The study included 70 people with UC who lived in the Irkutsk region, the Republic of Buryatia and the Zabaikalsky krai. Patients were divided into two groups: patients receiving genetically engineered biological therapy (GIBT; n = 22) and patients receiving basic therapy (n=48). The control consisted of 115 healthy volunteers. The genotypes were studied by real-time PCR. For statistical processing, we used the criterion χ2, the odds ratio (OR), binary logistic regression analysis with the calculation of 95% confidence interval (CI) using the program "IBM SPSS Statistics Version 25.0".

Results

Results. Homozygotes of ITGA4(rs1449263)GG had 2.5 times higher chances of developing the disease than carriers of other polymorphic variants (OR = 2,580; 95% CI: 1,129-5,898; χ2 = 5,266; p = 0,022). Patients with extracellular manifestations (ECM) were 3 times more likely to receive GIBT (OR = 3,000; 95% CI: 0,982-9,167; χ2 = 3,878; p = 0,049). IL10 media(1800896)AA prevailed in the group of patients receiving basic therapy (OR = 0,282; 95% CI: 0,089-0,890; χ2 = 5,473; p = 0,020). Subjects with the homozygous variant of ITGA4(rs1143674)CC were 3.5 times more likely to have indications for the administration of GIBT (OR = 3,536; 95% CI: 1,077-11,603; χ2 = 4,576; p = 0,033). The results of binary logistic regression demonstrated that the homozygous genotype of ITGA4(rs1143674)CC and extraintestinal manifestations of the disease were predictors for an unfavorable prognosis of UC accompanied by the GIBT administration.

Conclusion

Conclusion. The association of the debut of the disease, smoking, polymorphic variants TNFa(rs1800629), IL10(1800871), ITGB7(rs11574532) with the UC development and clinical manifestations was not revealed. The disease developed 2,5 times faster in homozygote ITGA4(rs1449263)GG than in other genotype carriers. Subjects with polymorphic variant IL10(1800896)AA prevailed in the group of patients with basic therapy. In addition to the previously known extraintestinal manifestations of the disease, the ITGA4 genotype (rs1143674) CC can act as a risk factor for the development of severe UC, requiring the GIBT administration.

язвенный колитинтегринфактор рискаосложненное течениеTNFα(rs1800629)IL10(18008711800896) ITGA4(rs1143674rs1449263)ITGB7(rs11574532)ulcerative colitisintegrinrisk factorcomplicated courseTNFa(rs1800629)IL10(18008711800896)ITGA4(rs1143674rs1449263)ITGB7(rs11574532)Работа выполнена при финансовой поддержке ФГБОУ ВО Читинская государственная медицинская академия Минздрава РФ в рамках утвержденного плана НИР.ReferencesИвашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и соавт. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2017. (1). 6–30.Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Halif I.L. et al. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Association of Coloproctologists of Russia on the diagnosis and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologiya. 2017. (1). 6–30. in Rusian.Белоусова Е.А., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И. и соавт. Клинико-демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа национального Регистра. Колопроктология. 2023. 22(1). 65-82. DOI: 10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82.Belousova E.A., Shelygin Yu.A., Achkasov S.I. et al. Clinical and demographic characteristics and therapeutic approaches in patients with inflammatory bowel diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis) in the Russian Federation. The first results of the analysis of the national Register. Koloproktologiya. 2023. 22(1). 65-82. DOI:10.33878/2073-7556-2023-22-1-65-82 in Rusian.Мингазов А.Ф., Сушков О.И., Каланов Б.Р., Баранова Т.А., Ачкасов С.И. Предикторы неблагоприятного исхода терапии кортикостероидами у пациентов с тяжелой атакой язвенного колита (систематический обзор и метаанализ). Колопроктология. 2024. 23 (1). 172–180. DOI: 10.33878/2073-7556-2024-23-1-172-180.Mingazov A.F., Sushkov O.I., Kalanov B.R., Baranova T.A., Achkasov S.I. Predictors of adverse outcome of corticosteroid therapy in patients with severe ulcerative colitis attack (systematic review and metaanalysis). Koloproktologiya. 2024. 23 (1). 172–180. DOI: 10.33878/2073-7556-2024-23-1-172-180. in Rusian.Ливзан М.А., Бикбавова Г.Р., Лозинская М.Ю. Язвенный колит: описание, генетика, реализация (семейный случай язвенного колита). Consilium Medicum. 2020. 22 (8); 85–89.Livzan M.A., Bikbavova G.R., Lozinskaya M.Yu. Ulcerative colitis: description, genetics, implementation (family case of ulcerative colitis). Consilium Medicum. 2020. 22 (8). 85–89. in Rusian.Lang T.A., Altman D.G. Basic statistical reporting for articles published in biomedical journals: the "Statistical Analyses and Methods in the Published Literature" or the SAMPL Guidelines. International journal of nursing studies advances. 2015. 52 (1). 5–9. DOI: 10.1016/j.ijnurstu.2014.09.006.Lang T.A., Altman D.G. Basic statistical reporting for articles published in biomedical journals: the "Statistical Analyses and Methods in the Published Literature" or the SAMPL Guidelines. International journal of nursing studies advances. 2015. 52 (1): 5–9. DOI: 10.1016/j.ijnurstu.2014.09.006.Мудров В.А. Алгоритмы использования кластерного анализа в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2020. 4. 215–221.Mudrov V.A. Algorithms for using cluster analysis in biomedical research using the SPSS software package. Zabajkal'skij medicinskij vestnik. 2020. 4. 215–221. in Rusian.Silverberg M.S., Satsangi J. et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Canadian journal of gastroenterology. 2005. 19 Suppl A:5A-36A. DOI: 10.1155/2005/269076.Silverberg M.S., Satsangi J., Ahmad T., et al. Toward an integrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: report of a Working Party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Canadian journal of gastroenterology. 2005. 19 Suppl A:5A-36A. DOI: 10.1155/2005/269076.Болотова Е.В., Юмукян К.А., Дудникова А.В. Современные представления о механизмах развития и предикторах тяжести язвенного колита. Доктор.Ру. 2022. 21(2). 34–39. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-2-34-39.Bolotova E.V., Yumukyan K.A., Dudnikova A.V. Modern ideas about the mechanisms of development and predictors of the severity of ulcerative colitis. Doktor.Ru. 2022. 21 (2). 34–39. DOI: 10.31550/1727-2378-2022-21-2-34-39. in Rusian.Mahid S.S., Minor K.S., Soto R.E., Hornung C.A. Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2006. 81(11):1462–1. DOI: 10.4065/81.11.1462.Mahid S.S., Minor K.S., Soto R.E., Hornung C.A., Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2006. 81 (11): 1462–71. DOI: 10.4065/81.11.1462.Бикбавова Г.Р., Ливзан М.А., Тихонравова Д.В., Третьякова Т.В., Панова Т.Ю. Влияние курения и употребления алкогольных напитков на возникновение язвенного колита и его течение у взрослого населения региона Западной Сибири. Медицинский алфавит. 2023. (18):19–22. DOI: 10.33667/2078-5631-2023-18-19-22.Bikbavova G.R., Livzan M.A., Tihonravova D.V., Tret'yakova T.V., Panova T.Yu. The effect of smoking and drinking alcoholic beverages on the occurrence of ulcerative colitis and its course in the adult population of the region of Western Siberia. Medicinskij alfavit. 2023. (18). 19–22. DOI: 10.33667/2078-5631-2023-18-19-22. in Rusian.Койнова И.А., Белобородова Е.В., Бурковская В.А. и соавт. Особенности клинического течения воспалительных заболеваний кишечника во взаимосвязи с факторами внешней и внутренней среды. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 4, С. 75–81 DOI: 10.32000/2072-1757-2020-4-75-81.Kojnova I.A., Beloborodova E.V., Burkovskaya V.A. et al. Features of the clinical course of inflammatory bowel diseases in relation to factors of the external and internal environment. Prakticheskaya medicina. 2020. 18 (4). 75-81. DOI: 10.32000/2072-1757-2020-4-75-81. in Rusian.Kilic Y., Kamal S., Jaffar F. et al. Prevalence of Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflammatory bowel diseases. 2024. 1; 30 (2):230–239. DOI: 10.1093/ibd/izad061.Kilic Y., Kamal S., Jaffar F., et al. Prevalence of Extraintestinal Manifestations in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflammatory bowel diseases. 2024. 1. 30 (2). 230–239. DOI: 10.1093/ibd/izad061.Yang W., Yang S.X., Xu C.L. et al. [An association of ulcerative colitis with tumor necrosis factor superfamily member 15 gene polymorphisms in Chinese patients]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. Chinese. 2018. 1;57(7):476-482. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.07.002.Yang W., Yang S.X., Xu C.L., et al. [An association of ulcerative colitis with tumor necrosis factor superfamily member 15 gene polymorphisms in Chinese patients]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. Chinese. 2018. 1. 57 (7). 476–482. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.07.002.Al-Meghaiseeb E.S., Al-Robayan A.A., Al-Otaibi M.M., Arfin M., Al-Asmari A.K. Association of tumor necrosis factor-α and -β gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. Journal of inflammation research. 2016. 17;9:133-40. DOI: 10.2147/JIR.S101225.Al-Meghaiseeb E.S., Al-Robayan A.A., Al-Otaibi M.M., Arfin M., Al-Asmari A.K. Association of tumor necrosis factor-α and -β gene polymorphisms in inflammatory bowel disease. Journal of inflammation research. 2016. 17 (9). 133–40. DOI: 10.2147/JIR.S101225.Kumar M., Murugesan S., Ibrahim N., Elawad M., Al Khodor S. Predictive biomarkers for anti-TNF alpha therapy in IBD patients. Journal of Translational Medicine. 2024. 16; 22 (1): 284. DOI: 10.1186/s12967-024-05058-1.Kumar M., Murugesan S., Ibrahim N., Elawad M., Al Khodor S. Predictive biomarkers for anti-TNF alpha therapy in IBD patients. Journal of Translational Medicine. 2024. 16. 22 (1). 284. DOI: 10.1186/s12967-024-05058-1.Рыбачков В.В., Дряженков И.Г., Сорогин С.А., Березняк Н.В., Тевяшов А.В. Клиническая значимость генетического тестирования при язвенном колите и болезни Крона. Пациенториентированная медицина и фармация. 2023. (3): 59-66.Rybachkov V.V., Dryazhenkov I.G., Sorogin S.A., Bereznyak N.V., Tevyashov A.V. The clinical significance of genetic testing in ulcerative colitis and Crohn's disease. Pacientorientirovannaya medicina i farmaciya. 2023. (3). 59–66. in Rusian.Третьякова Ю.И., Щекотова А.П., Булатова И.А., Кривцов А.В. Оценка риска неблагоприятного течения язвенного колита с использованием определения полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа. Анализ риска здоровью. 2019. (2): 138–144. DOI: 10.21668/health.risk/2019.2.16.Tret'yakova Yu.I., Shchekotova A.P., Bulatova I.A., Krivcov A.V. Assessment of the risk of an adverse course of ulcerative colitis using the determination of polymorphism of the tumor necrosis factor alpha gene. Analiz riska zdorov'yu. 2019. (2). 138–144. DOI: 10.21668/health.risk/2019.2.16. in Rusian.Ebrahimi Daryani N., Saghazadeh A., Moossavi S., et al. Farhadi E., Rezaei N. Interleukin-4 and Interleukin-10 Gene Polymorphisms in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Immunological investigations. 2017. 46 (7): 714–729. DOI: 10.1080/08820139.2017.1360343.Ebrahimi Daryani N., Saghazadeh A., Moossavi S. et al. Interleukin-4 and Interleukin-10 Gene Polymorphisms in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Immunological investigations. 2017. 46 (7). 714-729. DOI: 10.1080/08820139.2017.1360343.Pan L., Zhao Y., Yuan Z., Qin G. Research advances on structure and biological functions of integrins. SpringerPlus. 2016. 5 (1): 1094. DOI: 1186/s40064-016-2502-0.Pan L., Zhao Y., Yuan Z., Qin G. Research advances on structure and biological functions of integrins. SpringerPlus. 2016. 5 (1). 1094.Гончарова И.А., Назаренко М.С., Бабушкина Н.П. и соавт. Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда в разных возрастных группах. Молекулярная биология. 2020. 54 (2): 224–232. DOI: 10.31857/S0026898420020044.Goncharova I.A., Nazarenko M.S., Babushkina N.P. et al. Genetic predisposition to myocardial infarction in different age groups. Molekulyarnaya biologiya. 2020. 54 (2). 224–232. DOI: 10.31857/S0026898420020044.Жилин И.В., Чашкова Е.Ю., Жилина А.А., Цыремпилова А.Ч. Полиморфизм генов ITGA4, ITGB7, TNFα, IL10 у пациентов с язвенным колитом бурятской этнической группы. Альманах клинической медицины. 2021. 49 (7). 469–476. DOI: 10.18786/2072-0505-2021-49-049.Zhilin I.V., Chashkova E.Yu., Zhilina A.A., Cyrempilova A.Ch. Polymorphism of ITGA4, ITGB7, TNFa, IL10 genes in patients with ulcerative colitis of the Buryat ethnic group. Al'manah klinicheskoj mediciny. 2021. 49 (7). 469–476. DOI: 10.18786/2072-0505-2021-49-049. in Rusian.Etzioni A., Doerschuk C.M., Harlan J.M. Of man and mouse: leukocyte and endothelial adhesion molecule deficiencies. Blood. 1999. 94 (10): 3281–8.Etzioni A., Doerschuk C.M., Harlan JM. Of man and mouse: leukocyte and endothelial adhesion molecule deficiencies. Blood. 1999. 94 (10). 3281–8.van Heel D.A., Carey A.H., Jewell D.P. Identification of novel polymorphisms in the beta7 integrin gene: family-based association studies in inflammatory bowel disease. Genes and immunity. 2001. 2(8):455-60. DOI: 10.1038/sj.gene.6363810.van Heel D.A., Carey A.H., Jewell D.P. Identification of novel polymorphisms in the beta7 integrin gene: family-based association studies in inflammatory bowel disease. Genes and immunity. 2001. 2 (8). 455–60. DOI: 10.1038/sj.gene.6363810

The authors declare that there are no conflicts of interest present.